A Freguesia deve o seu nome a uma ermida em honra de Nossa Senhora da Penha de França, fundada em 1598 no local onde está agora a Igreja de Nossa Senhora da Penha de França.
No seu atual território, que vai do rio Tejo à colina da Penha de França, há muitas centenas de anos que existem núcleos populacionais localizados quer na zona ribeirinha, em redor dos conventos da Madre de Deus e Santos-o-Novo, quer em torno da ermida da Penha de França e, mais tarde, convento com o mesmo nome (atual Comando-Geral da PSP).
Apesar destes núcleos, até ao final do séc. XIX, início do séc. XX, o território era eminentemente rural, situado no termo de Lisboa e constituído por campos abertos, hortas, quintas e solares de veraneio e mosteiros.
A 13 de abril de 1918 é criada a freguesia da Penha de França. Em 1959, por via de uma reforma administrativa, o seu território é alterado e parte dele passa a ser Freguesia de São João e Freguesia do Alto do Pina.
Em 2012, nova reforma administrativa volta a reunir São João e Penha de França. É também nesta altura que a Câmara Municipal de Lisboa reforça as competências das Juntas de Freguesias.